PGS. TS Lê Thị Lý (Đại học Quốc tế, ĐHQG TPHCM), một nhà nghiên cứu giàu kinh nghiệm từng thực hiện ba đề tài nghiên cứu vaccine phổ rộng cho cúm A do Quỹ NAFOSTED tài trợ và hiện đang hợp tác nghiên cứu về vaccine Covid tại Mỹ, chia sẻ với Tia Sáng những thông tin mới về vaccine thế hệ mới.
PGS.TS Lê Thị Lý. Ảnh: NVCC
Đã một năm kể từ khi ca mắc đầu tiên được ghi nhận ở Trung Quốc, đại dịch Covid-19 vẫn không ngừng lan rộng trên toàn thế giới với số ca nhiễm và tử vong ngày càng tăng. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tính đến ngày 16/12/2020, virus SARS-CoV-2, đã cướp đi sinh mạng của hơn 1,6 triệu người và lây nhiễm cho hơn 72 triệu người. Là nước có số ca nhiễm và tử vong cao nhất toàn cầu, mới đây, Mỹ đã phê duyệt sử dụng khẩn cấp vaccine BNT162b2 của Pfizer/BioNTech. Đây là vaccine mRNA, một loại vaccine thế hệ mới, được phát triển thần tốc chỉ trong vòng 10 tháng, và đạt kết quả thử nghiệm lâm sàng ấn tượng với khả năng bảo vệ đến 95%. Sử dụng chiến lược tương tự, Moderna cũng đã sản xuất thành công vaccine mRNA-1273, giúp ngăn chặn virus SARS-CoV-2 hơn 94%. Có vẻ như công nghệ vaccine mRNA đang chứng tỏ khả năng vượt trội trong việc tạo ra vaccine nhanh chóng và hiệu quả cao. Vậy điều gì làm nên sự khác biệt của loại vaccine mRNA so với vaccine truyền thống?
Hình 1. Cơ chế xâm nhập vào tế bào chủ của virus SARS-CoV-2 – Nguồn: Trends in Immunology (Harrison et al., 2020)
Từ trình tự RNA đã được giải mã của protein S, các nhà phát triển vaccine tạo ra đoạn mRNA (RNA thông tin) với các amino acid ở vị trí 986 và 987 được thay thế bằng hai proline để ổn định cấu trúc protein S ở dạng ban đầu (prefusion protein) nhằm tăng khả năng kích thích phản ứng miễn dịch. Sau đó, trình tự mRNA này được bọc trong hạt nano lipid (lipid nanoparticle) và được sử dụng để tiến hành đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vaccine ở giai đoạn tiền lâm sàng và lâm sàng.
Về cơ chế hoạt động, vaccine mRNA đóng vai trò cung cấp bản hướng dẫn thông tin di truyền để cơ thể tự tổng hợp protein S và huấn luyện hệ thống miễn dịch chống lại tác nhân gây bệnh khi nó xâm nhập vào cơ thể (Hình 2). Cụ thể, sau khi được đưa vào cơ thể, mRNA sẽ đi vào bên trong tế bào chất của tế bào và sử dụng bộ máy dịch mã của cơ thể để tạo thành protein S, còn mRNA sau đó sẽ bị cơ thể phân hủy. Protein S hoặc các đoạn nhỏ của nó sẽ đi ra ngoài và gắn trên bề mặt tế bào, và được hệ miễn dịch nhận diện. Các tế bào trình diện kháng nguyên (antigen presenting cell – APC) sẽ đến xử lý và trình diện kháng nguyên protein S lên phân tử MHC nằm trên màng của APC, dẫn đến sự hoạt hóa của tế bào T hỗ trợ (helper T-cell), nhờ đó kích hoạt các đáp ứng miễn dịch chống lại virus. Ngoài ra, các APC còn có khả năng kích hoạt các tế bào T gây độc (cytotoxic T-cell) để tiêu diệt các tế bào bị virus xâm nhiễm, ngăn virus nhân lên. Quan trọng hơn, các tế bào B (B-cell) sau khi được tế bào T hỗ trợ kích hoạt sẽ sản xuất ra kháng thể giúp phá hủy cấu trúc virus hoặc cản trở quá trình bám gắn của virus vào các tế bào. Các tế bào B nhớ (memory B-cell) cũng được tạo ra để lưu trữ thông tin của kháng nguyên trong thời gian dài hơn và phản ứng nhanh chóng khi gặp lại virus. Theo kết quả nghiên cứu lâm sàng giai đoạn ba, vaccine BNT162b2 của Pfizer/BioNTech bắt đầu tạo ra các đáp ứng miễn dịch đáng kể chỉ trong vòng 12 ngày sau khi tiêm liều đầu tiên. Việc tiêm nhắc lại lần thứ hai giúp tăng hiệu lực (efficacy) của vaccine từ 52% (nếu chỉ tiêm một liều) lên 95%.
Hình 2. Mô hình minh họa cơ chế hoạt động của vaccine mRNA nhắm vào protein S của virus SARS-CoV-2 – Nguồn: Medical Science Monitor (Wang et al., 2020)
Hiện tại chưa thể khẳng định vaccine loại nào cho hiệu quả chống Covid-19 cao hơn. Tuy nhiên, vaccine mRNA đã chứng tỏ ưu điểm vượt trội trong việc rút ngắn đáng kể thời gian phát triển vaccine. Nếu khả năng sản xuất virus bị làm yếu và protein tiểu đơn vị (protein subunit) ở quy mô lâm sàng thường mất hơn một năm, thì vaccine mRNA có thể được tạo ra trong vài tuần. Chẳng hạn như, vaccine mRNA-1273 của Moderna đã được thiết kế và sản xuất trong vòng 25 ngày, và bước vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn một từ ngày 16/3/2020, chỉ sau hơn hai tháng kể từ khi trình tự bộ gene của virus SARS-CoV-2 được công bố. Hơn nữa, vaccine mRNA cũng cho phép việc mở rộng quy mô sản xuất dễ dàng, đáp ứng nhu cầu khẩn cấp trước sự lây nhiễm không ngừng gia tăng của đại dịch toàn cầu. Với sức mạnh của hệ thống nhà máy đạt chuẩn GMP (Good Manufacturing Practices), Pfizer và BioNTech dự kiến sẽ sản xuất 50 triệu liều vaccine Covid-19 trong năm 2020 và lên tới 1.3 tỷ liều trong năm 2021.
Điểm khác biệt cơ bản của vaccine mRNA và vaccine truyền thống là cách kháng nguyên tiếp xúc với hệ miễn dịch của cơ thể. Hơn nữa, vaccine mRNA cũng cho phép việc mở rộng quy mô sản xuất dễ dàng, đáp ứng nhu cầu khẩn cấp trước sự lây nhiễm không ngừng gia tăng của đại dịch toàn cầu.
Các câu hỏi như thời gian miễn dịch do vaccine tạo ra sẽ kéo dài bao lâu, vaccine có còn bảo vệ tốt ngay cả khi chủng virus SARS-CoV-2 mới xuất hiện… vẫn phải cần một thời gian dài theo dõi những người đã tham gia thử nghiệm mới có thể đánh giá được. Các nghiên cứu hiệu quả bảo vệ ở trẻ em từ 12-15 tuổi của cả hai vaccine vẫn đang được tiếp tục triển khai. Tương tự, dữ liệu thử nghiệm tính an toàn của vaccine mRNA đối với các đối tượng đặc biệt như phụ nữ có thai và cho con bú vẫn còn hạn chế, nhưng họ có thể lựa chọn nên tiêm loại vaccine này hay không.
Hình 3. Những điểm khác biệt cơ bản của vaccine mRNA và vaccine truyền thống.
Ngoài ra, một số người lo ngại vaccine mRNA sẽ làm thay đổi DNA của chúng ta. Thực chất vấn đề này hoàn toàn không thể xảy ra. Nguyên nhân là do mRNA chỉ xuyên qua màng vào tế bào chất, chứ không đi vào nhân của tế bào, và mRNA này sau khi được dịch mã thành protein S sẽ bị phá hủy. Hơn nữa, trong cơ thể người, quá trình luôn đi từ DNA thành RNA và cuối cùng là thành protein, chúng ta không có cơ chế chuyển đổi ngược lại từ RNA sang DNA như các retrovirus.
***
Việc phát triển thành công vaccine mRNA đã đánh dấu bước ngoặt quan trọng trong cuộc chiến chống Covid-19 toàn cầu. Tính đến nay, đã có ít nhất bảy quốc gia cho phép sử dụng khẩn cấp vaccine BNT162b2 của Pfizer/BioNTech, mở ra triển vọng lạc quan khống chế được đại dịch.
Ở Việt Nam, tuy công nghệ vaccine mRNA chưa phát triển nhưng bằng các phương pháp chiến lược khác nhau, hiện có bốn loại vaccine đang được nghiên cứu. Đặc biệt, vaccine Nano Covax của Nanogen vừa chính thức được đưa vào thử nghiệm lâm sàng, với hiệu quả bảo vệ kỳ vọng trên 90%, mang đến cơ hội tiếp cận vaccine Covid-19 cho nhiều người Việt hơn
Đã một năm kể từ khi ca mắc đầu tiên được ghi nhận ở Trung Quốc, đại dịch Covid-19 vẫn không ngừng lan rộng trên toàn thế giới với số ca nhiễm và tử vong ngày càng tăng. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tính đến ngày 16/12/2020, virus SARS-CoV-2, đã cướp đi sinh mạng của hơn 1,6 triệu người và lây nhiễm cho hơn 72 triệu người. Là nước có số ca nhiễm và tử vong cao nhất toàn cầu, mới đây, Mỹ đã phê duyệt sử dụng khẩn cấp vaccine BNT162b2 của Pfizer/BioNTech. Đây là vaccine mRNA, một loại vaccine thế hệ mới, được phát triển thần tốc chỉ trong vòng 10 tháng, và đạt kết quả thử nghiệm lâm sàng ấn tượng với khả năng bảo vệ đến 95%. Sử dụng chiến lược tương tự, Moderna cũng đã sản xuất thành công vaccine mRNA-1273, giúp ngăn chặn virus SARS-CoV-2 hơn 94%. Có vẻ như công nghệ vaccine mRNA đang chứng tỏ khả năng vượt trội trong việc tạo ra vaccine nhanh chóng và hiệu quả cao. Vậy điều gì làm nên sự khác biệt của loại vaccine mRNA so với vaccine truyền thống?
Quá trình phát triển vaccine mRNA
Việc giải mã thành công trình tự bộ gene của virus SARS-CoV-2 ngay khi đại dịch Covid-19 mới bùng phát ở Trung Quốc từ tháng 1/2020 đã góp phần tạo nên sự phát triển nhanh chóng của vaccine. Protein S (spike) sớm được chứng minh là kháng nguyên mục tiêu tiềm năng nhờ vai trò của nó trong việc giúp virus xâm nhập vào cơ thể (Hình 1). Được biểu hiện nhiều trên bề mặt virus SARS-CoV-2, protein này gồm hai tiểu đơn vị S1 và S2. Trong đó, S1 giúp virus gắn vào thụ thể ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) của tế bào người và cảm ứng sự thay đổi cấu trúc để hoạt hóa protein S, còn S2 tạo điều kiện cho quá trình dung hợp màng (membrane fusion) và đưa vật chất di truyền của virus, RNA, vào tế bào đích. Do đó, việc ngăn chặn protein S gắn vào tế bào người được cho là chiến lược hiệu quả trong việc phòng chống Covid-19. Đó là lý do tại sao hai vaccine mRNA, BNT162b2 và mRNA-1273, đều sử dụng trình tự của protein S này.
Từ trình tự RNA đã được giải mã của protein S, các nhà phát triển vaccine tạo ra đoạn mRNA (RNA thông tin) với các amino acid ở vị trí 986 và 987 được thay thế bằng hai proline để ổn định cấu trúc protein S ở dạng ban đầu (prefusion protein) nhằm tăng khả năng kích thích phản ứng miễn dịch. Sau đó, trình tự mRNA này được bọc trong hạt nano lipid (lipid nanoparticle) và được sử dụng để tiến hành đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vaccine ở giai đoạn tiền lâm sàng và lâm sàng.
Về cơ chế hoạt động, vaccine mRNA đóng vai trò cung cấp bản hướng dẫn thông tin di truyền để cơ thể tự tổng hợp protein S và huấn luyện hệ thống miễn dịch chống lại tác nhân gây bệnh khi nó xâm nhập vào cơ thể (Hình 2). Cụ thể, sau khi được đưa vào cơ thể, mRNA sẽ đi vào bên trong tế bào chất của tế bào và sử dụng bộ máy dịch mã của cơ thể để tạo thành protein S, còn mRNA sau đó sẽ bị cơ thể phân hủy. Protein S hoặc các đoạn nhỏ của nó sẽ đi ra ngoài và gắn trên bề mặt tế bào, và được hệ miễn dịch nhận diện. Các tế bào trình diện kháng nguyên (antigen presenting cell – APC) sẽ đến xử lý và trình diện kháng nguyên protein S lên phân tử MHC nằm trên màng của APC, dẫn đến sự hoạt hóa của tế bào T hỗ trợ (helper T-cell), nhờ đó kích hoạt các đáp ứng miễn dịch chống lại virus. Ngoài ra, các APC còn có khả năng kích hoạt các tế bào T gây độc (cytotoxic T-cell) để tiêu diệt các tế bào bị virus xâm nhiễm, ngăn virus nhân lên. Quan trọng hơn, các tế bào B (B-cell) sau khi được tế bào T hỗ trợ kích hoạt sẽ sản xuất ra kháng thể giúp phá hủy cấu trúc virus hoặc cản trở quá trình bám gắn của virus vào các tế bào. Các tế bào B nhớ (memory B-cell) cũng được tạo ra để lưu trữ thông tin của kháng nguyên trong thời gian dài hơn và phản ứng nhanh chóng khi gặp lại virus. Theo kết quả nghiên cứu lâm sàng giai đoạn ba, vaccine BNT162b2 của Pfizer/BioNTech bắt đầu tạo ra các đáp ứng miễn dịch đáng kể chỉ trong vòng 12 ngày sau khi tiêm liều đầu tiên. Việc tiêm nhắc lại lần thứ hai giúp tăng hiệu lực (efficacy) của vaccine từ 52% (nếu chỉ tiêm một liều) lên 95%.
Khác biệt giữa vaccine mRNA và vaccine truyền thống
Điểm khác biệt cơ bản của vaccine mRNA và vaccine truyền thống là cách kháng nguyên tiếp xúc với hệ miễn dịch của cơ thể. Có thể thấy, vaccine mRNA chứa vật liệu di truyền mã hóa nên protein S, để cơ thể sử dụng và tổng hợp từ bên trong. Trong khi đó, phương pháp truyền thống lại chế tạo kháng nguyên từ bên ngoài rồi mới đưa vào cơ thể để kích hoạt các phản ứng miễn dịch chống lại tác nhân gây bệnh. Kháng nguyên đó có thể ở dạng virus sống bị giảm độc lực hoặc bất hoạt, hoặc protein S tái tổ hợp.Hiện tại chưa thể khẳng định vaccine loại nào cho hiệu quả chống Covid-19 cao hơn. Tuy nhiên, vaccine mRNA đã chứng tỏ ưu điểm vượt trội trong việc rút ngắn đáng kể thời gian phát triển vaccine. Nếu khả năng sản xuất virus bị làm yếu và protein tiểu đơn vị (protein subunit) ở quy mô lâm sàng thường mất hơn một năm, thì vaccine mRNA có thể được tạo ra trong vài tuần. Chẳng hạn như, vaccine mRNA-1273 của Moderna đã được thiết kế và sản xuất trong vòng 25 ngày, và bước vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn một từ ngày 16/3/2020, chỉ sau hơn hai tháng kể từ khi trình tự bộ gene của virus SARS-CoV-2 được công bố. Hơn nữa, vaccine mRNA cũng cho phép việc mở rộng quy mô sản xuất dễ dàng, đáp ứng nhu cầu khẩn cấp trước sự lây nhiễm không ngừng gia tăng của đại dịch toàn cầu. Với sức mạnh của hệ thống nhà máy đạt chuẩn GMP (Good Manufacturing Practices), Pfizer và BioNTech dự kiến sẽ sản xuất 50 triệu liều vaccine Covid-19 trong năm 2020 và lên tới 1.3 tỷ liều trong năm 2021.
Điểm khác biệt cơ bản của vaccine mRNA và vaccine truyền thống là cách kháng nguyên tiếp xúc với hệ miễn dịch của cơ thể. Hơn nữa, vaccine mRNA cũng cho phép việc mở rộng quy mô sản xuất dễ dàng, đáp ứng nhu cầu khẩn cấp trước sự lây nhiễm không ngừng gia tăng của đại dịch toàn cầu.
Những vấn đề đang được quan tâm của vaccine mRNA
Vaccine BNT162b2 của Pfizer/BioNTech đã được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba trên cỡ mẫu rất lớn, 43.448 tình nguyện viên tham gia, với khả năng ngăn ngừa Covid-19 đến 95%. Tuy vậy, đây là vaccine mRNA đầu tiên trên thế giới được phê duyệt sử dụng ở người nên khó có thể đánh giá toàn diện những nguy cơ tiềm ẩn của loại vaccine này. Mới đây, Anh đã ghi nhận hai trường hợp bị dị ứng nặng sau khi tiêm vaccine, làm dấy lên mối quan ngại về tính an toàn của vaccine. Mặc dù chưa xác định được nguyên nhân có liên quan đến mũi tiêm hay không, nhưng các nhà chức trách đã đưa ra cảnh báo những người có tiền sử dị ứng nghiêm trọng như hai ca vừa qua không nên tiêm loại vaccine này.Các câu hỏi như thời gian miễn dịch do vaccine tạo ra sẽ kéo dài bao lâu, vaccine có còn bảo vệ tốt ngay cả khi chủng virus SARS-CoV-2 mới xuất hiện… vẫn phải cần một thời gian dài theo dõi những người đã tham gia thử nghiệm mới có thể đánh giá được. Các nghiên cứu hiệu quả bảo vệ ở trẻ em từ 12-15 tuổi của cả hai vaccine vẫn đang được tiếp tục triển khai. Tương tự, dữ liệu thử nghiệm tính an toàn của vaccine mRNA đối với các đối tượng đặc biệt như phụ nữ có thai và cho con bú vẫn còn hạn chế, nhưng họ có thể lựa chọn nên tiêm loại vaccine này hay không.
Ngoài ra, một số người lo ngại vaccine mRNA sẽ làm thay đổi DNA của chúng ta. Thực chất vấn đề này hoàn toàn không thể xảy ra. Nguyên nhân là do mRNA chỉ xuyên qua màng vào tế bào chất, chứ không đi vào nhân của tế bào, và mRNA này sau khi được dịch mã thành protein S sẽ bị phá hủy. Hơn nữa, trong cơ thể người, quá trình luôn đi từ DNA thành RNA và cuối cùng là thành protein, chúng ta không có cơ chế chuyển đổi ngược lại từ RNA sang DNA như các retrovirus.
***
Việc phát triển thành công vaccine mRNA đã đánh dấu bước ngoặt quan trọng trong cuộc chiến chống Covid-19 toàn cầu. Tính đến nay, đã có ít nhất bảy quốc gia cho phép sử dụng khẩn cấp vaccine BNT162b2 của Pfizer/BioNTech, mở ra triển vọng lạc quan khống chế được đại dịch.
Ở Việt Nam, tuy công nghệ vaccine mRNA chưa phát triển nhưng bằng các phương pháp chiến lược khác nhau, hiện có bốn loại vaccine đang được nghiên cứu. Đặc biệt, vaccine Nano Covax của Nanogen vừa chính thức được đưa vào thử nghiệm lâm sàng, với hiệu quả bảo vệ kỳ vọng trên 90%, mang đến cơ hội tiếp cận vaccine Covid-19 cho nhiều người Việt hơn
